Anti-PD1 em monoterapia ou em combinação com ipilimumab após inibidores BRAF/MEK em doentes com melanoma metastático mutante para BRAF

A Prof.ª Doutora Inês Pires da Silva falou sobre o seu projeto intitulado “Anti-PD1 monotherapy or in combination with ipililumab after BRAF/MEK inhibitors in BRAF mutant metastatic melanoma patients”, apresentado em formato de poster durante o congresso da ESMO 2021. A Prof.ª Doutora Inês Pires da Silva, do Melanoma Institute Australia, começou por explicar que este foi um projeto de colaboração internacional no qual foram estudados um conjunto de 200 doentes com diferentes tipos de mutação BRAF. O que se pretendeu foi “saber qual é que é a diferença – se é que existe diferença – a nível de eficácia e de efeitos adversos da combinação do ipilimumab com o anti-PD1 vs. anti-PD1 monoterapia em doentes previamente tratados com inibidores BRAF e inibidores MEK”, porque “sabemos que a imunoterapia em segunda linha, e nomeadamente a seguir aos inibidores BRAF, perde alguma eficácia”, esclareceu a especialista. Era já sabido através do ensaio CheckMate 067 que “no grupo de doentes com mutação BRAF, a combinação do ipilimumab+nivolumab parecia superior ao nivolumab, coisa que nos doentes BRAF WT não se verificava tanto”, e assim a questão colocada neste estudo foi “esse benefício da combinação sobre o PD1 monoterapia verifica-se também após estes doentes serem tratados com inibidores BRAF e inibidores MEK?”. Objetivos do estudo O estudo foi multicêntrico, incluindo doentes nos Estados Unidos, Europa e Austrália, e o objetivo de eficácia foi medido através de objective respronse rate (ORR), progression free survival (PFS) e overall survival (OS), tendo havido também uma análise exploratória para “tentar identificar, através de um modelo preditivo, os doentes longo-sobreviventes, ou seja, com imunoterapia, independentemente se fosse combinação ou monoterapia, após tratamento com inibidores BRAF”. Foi incluída também a segurança, “ou seja, os efeitos adversos, principalmente de alto grau, associados à imunoterapia”. Caracterização das coortes A população de doentes incluídos era típica de melanoma avançado, “a maioria sem dúvida, independente do tratamento, eram homens, estadios bastante avançados, a maioria eram estadio 4, mas M1C e M1D”, afirmou a Prof.ª Doutora Inês Pires da Silva. Quanto às principais diferenças entre as duas coortes, ou seja, doentes tratados com anti-PD1 monoterapia ou com a combinação, foram a idade (“como de esperar, os doentes tratados com PD1 monoterapia são tendencionalmente mais velhos”) e o ECOG (maior proporção de doentes com ECOG PS ≥1 na coorte tratada com monoterapia), sendo também que os doentes tratados com a combinação eram “tendencionalmente em estadios mais avançados, ou seja, uma maior proporção de estadio 4 M1C e M1D, e também maior proporção de doentes com metástases cerebrais”. Resultados de eficácia Verificou-se uma “superioridade mínima da combinação”: “a nível de ORR, estamos a comparar 34% com 39%”, não tendo havido praticamente diferença a nível de progressão livre de doença. Nas análises mais específicas, a primeira começou por questionar “como é que nós conseguimos identificar os doentes que vão ter uma longa sobrevida após a imunoterapia, independentemente do tratamento que nós escolhemos após terem inibidores BRAF?”. O que se verificou foi “que a combinação de três fatores clínicos, e acabam por ser um pouco os óbvios, mas o engraçado é que se nós juntarmos estes três fatores clínicos q são ECOG PS 0, ausência de metástases hepáticas e um LDH normal, a verdade é que nós conseguimos predizer que estes doentes vão ser longos sobreviventes, estamos a falar de sobrevida de 3 anos ou mais, estamos afalar de AUC de 0.84, o q é bastante interessante”, notou a médica. A outra análise específica, uma análise de sub-grupo em termos de OS, mostrou que “há um benefício em todos os subgrupos de doentes, ou seja, há uma tendência para um benefício para a combinação quando comparado com o PD1, mas como podem ver há duas coisas que eu gostava de chamar à atenção: uma é que nada é significativo, portanto há um benefício, mas não é significativo, com exceção do grupo dos doentes com uma mutação BRAF não V600E”. Resultados de segurança Embora a combinação tenha tido resultados de eficácia “minimamente superiores” ao PD1 em monoterapia, esta foi verificada “à custa de uma muito maior toxicidade”, tendo os autores visto que “aproximadamente um terço dos doentes tratados com combinação têm pelo menos um efeito adverso de grau 3 ou superior, vs. apenas 7% no grupo do PD1 em monoterapia”. Conclusões De acordo com a Prof.ª Doutora Inês Pires da Silva, as principais conclusões deste estudo foram “se houver alguma coisa é um benefício muito mínimo numérico da combinação comparado com o PD1, se é que existe não é estatisticamente significativo, mas mesmo este benefício é inferior – mesmo numericamente – quando comparado com o benefício que foi descrito no CheckMate 067 neste grupo de doentes em primeira linha, mas à custa de uma maior toxicidade”. No entanto, a análise de sub-grupos mostrou que “há um grupo de doentes (com mutação BRAF não V600E) que realmente parece beneficiar da combinação”. Além disto, quando os clínicos se deparam com doentes com mutação BRAF que já progrediram ou que já estiveram expostos a inibidores BRAF e se questionam “e agora a imunoterapia vai funcionar ou não?”, este estudo mostrou que “a combinação de ECOG PS 0, ausência de metástases hepáticas e LDH normal realmente prediz o grosso grupo de bons respondedores e de longos sobreviventes”.

Anti-PD1 em monoterapia ou em combinação com ipilimumab após inibidores BRAF/MEK em doentes com melanoma metastático mutante para BRAF

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